「禁忌を含む注意事項等情報」等については
電子添文をご参照ください。
試験概要
臨床成績海外第Ⅲ相実薬対照試験（AMPLIPHY試験）〈海外データ〉1）
試験デザイン
第Ⅲ相、多施設共同、2パート、無作為化、非盲検、実薬対照試験
対象
高フェニルアラニン（Phe）血症を伴うフェニルケトン尿症（PKU）と診断されて治療を受けており、直近3回の血中Phe濃度測定値（スクリーニング時を含む）の平均が360µmol/L以上である2歳以上の患者（パート1：82例、パート2：62例）
主要選択基準
- ①過去に少なくとも2回、血中Phe濃度が600µmol/L以上を記録
- ②スクリーニング期間中のいずれかの時点で血中Phe濃度が360µmol/L以上
- ③直近3回の血中Phe濃度測定値（スクリーニング時を含む）の平均が360µmol/L以上
試験方法
【パート1】
セピエンスに対する反応性の検討であり、セピエンス（60mg/kg/日）を2週間経口投与した。投与終了時に血中Phe濃度のベースラインからの平均変化量を評価した。パート2への移行の可否は次のように判断した。
- 血中Phe濃度低下率が20％未満であった患者は、パート2への参加を中止した。
- 血中Phe濃度低下率が20％以上であった患者はパート2に移行した。
【パート2】
パート2に移行した患者は、無作為化前に2週間以上のウォッシュアウト期間を設けた。パート1における血中Phe濃度の平均低下率（20％以上30％未満、30％以上）を層別因子として、セピエンス→サプロプテリン又はサプロプテリン→セピエンスのいずれかに1：1の比で無作為に割り付けた。治験薬は2週間のウォッシュアウト期間を設け、それぞれ4週間経口投与した。投与量はセピエンス60mg/kg/日、サプロプテリン20mg/kg/日とした。投与終了後の2週間のウォッシュアウト期間を終了した患者には004試験に移行する選択肢が与えられた。
評価項目
【パート1】
- セピエンス投与により血中Phe濃度が低下した患者割合 など
【パート2】
主要評価項目［検証的解析項目］
- 血中Phe濃度（3及び4週目の平均値）のベースラインからの平均変化量
副次評価項目
- ベースライン時の血中Phe濃度が600µmol/L以上で4週間投与後に600µmol/L未満を達成した患者割合
- ベースライン時の血中Phe濃度が360µmol/L以上で4週間投与後に360µmol/L未満を達成した患者割合
安全性
- 治験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）、治験薬と関連のあるTEAEの重症度及び発現頻度 など
サプロプテリンの用法及び用量
〈テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症〉
通常、サプロプテリン塩酸塩として1日10mg/kg（1～3回に分割経口投与）から投与を開始し、臨床症状等の観察を行いながら、年齢に相応した血清フェニルアラニン値の目標値に維持される用量をもって、有効維持量とする。
用法及び用量に関連する注意
- 原則として1日20mg/kgを超える投与は行わないこと。1日20mg/kgを超える使用経験は少ない。
- 公表されている治療指針の年齢に相応した血清フェニルアラニン値の維持範囲を治療の目標値とすること。
患者フローチャート
PKU（フェニルケトン尿症）患者を対象に、サプロプテリンに対するセピエンスの安全性及び有効性について検討されました
解析計画
- 主要解析対象集団は、パート1における血中Phe濃度の平均低下率が30％以上で、パート2で無作為化され治験薬の投与を1回以上受けた患者とした。最大解析集団（FAS）は、パート2で無作為化され治験薬の投与を1回以上受けた患者とした。安全性解析対象集団は、治験薬の投与を1回以上受けたすべての患者とした。
- 血中Phe濃度（3及び4週目の平均値）のベースラインからの平均変化量について最小二乗平均値を用いて比較を行い、検定は反復測定混合効果モデル（MMRM）を用いた。MMRMは、主要解析対象集団では治療、投与順序、期間、来院（1～2週目及び3～4週目）、治療と来院の交互作用を固定効果、各投与期間のベースライン時の血中Phe濃度を共変量とし、投与順序内でネスト化した患者をランダム効果として含めた。FASでは、さらにパート1における血中Phe濃度低下区分（20％以上30％未満又は30％以上）を固定効果に追加した。
- すべての有効性評価項目の解析は主要解析対象集団及びFASで実施した。主要評価項目については、ゲートキーピング法を用いてファミリーワイズエラー率を制御した。はじめに主要解析対象集団において両側有意水準0.05で検定を実施し、統計学的有意差を認めた場合にFASにおいて両側有意水準0.05で検定を実施した。
- パート1における血中Phe濃度のベースラインからの平均変化量については、BH4反応性、スクリーニング時のサプロプテリン投与状況によるサブグループ解析を実施した。
- 主要評価項目については、性別、BH4反応性、スクリーニング時のサプロプテリン投与状況、古典的PKUによるサブグループ解析を実施した。
- TEAEは同意取得後から治験薬の最終投与後30日まで収集した。TEAEはMedDRA version 26.1を用いて分類し、発現患者数（％）を要約した。TEAEのグレードはCTCAE version 5.0を用いて分類した。
- 主要評価項目の感度分析を主要解析対象集団及びFASで実施した。同解析には、パート2を完了した患者を対象とした共分散分析モデルによる解析が含まれた。
BH4： テトラヒドロビオプテリン
- 用法及び用量（一部抜粋）
通常、セピアプテリンとして、以下の用量を1日1回食後又は食事とともに経口投与する。なお、忍容性が認められない場合、6ヵ月以上2歳未満では1日7.5mg/kgまで、2歳以上では1日20mg/kgまでの範囲で適宜減量すること。
［0ヵ月以上6ヵ月未満 ： 7.5mg/kg、6ヵ月以上1歳未満 ： 15mg/kg、1歳以上2歳未満 ： 30mg/kg、2歳以上 ： 60mg/kg（1日量）］
- 参考文献：
-
- Giżewska M, et al. Metabolism. 2026; 178: 156513.
（本試験はPTCセラピューティクス社の資金提供により実施された。）
- Giżewska M, et al. Metabolism. 2026; 178: 156513.
PTCC084-v2
JP-SEP-0335
2026年6月作成
